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厦门大学团队提出阿尔茨海默病的治疗新靶点

王鑫(左)与论文第一作者、博士生赵依妮在实验室讨论。(厦门大学供图)

东南网6月6日报道(通讯员 曾文萃 记者 刘玮)近日,厦门大学医学院神经科学研究所、细胞应激生物学国家重点实验室王鑫教授团队在《自然·神经科学》期刊上发表的成果,修正了经典的“淀粉样蛋白学说”,并提出阿尔茨海默病的治疗新靶点。

“阿尔茨海默病”(俗称“老年痴呆”)是痴呆的最常见类型,全球每3秒就新增一位阿尔茨海默病患者,我国约有1000万人患病。找到阿尔茨海默病的有效疗法,是科学界的一大难题。

一直以来,β-淀粉样蛋白(简写为“Aβ”)在脑内堆积被认为是导致阿尔茨海默病的主要病因。因此,学术界和制药企业针对Aβ展开了海量的研究。但事实证明,靶向Aβ治疗药物的失败率极高。阿尔茨海默病患者始终面临缺少有效治疗方法的困境。

40多年的“碰壁”,让科学家们对淀粉样蛋白学说和衍生的干预策略进行了深入反思。最近,厦门大学王鑫教授团队的一项历时4年多的研究,鉴定出了另一个对阿尔茨海默病至关重要的病理因子——β2-微球蛋白(简写为“B2M”),这可能成为阿尔茨海默病的治疗新靶点。

其实,早在研究初期,该团队围绕B2M研究的疾病,并非阿尔茨海默病,而是唐氏综合征。“我们实验室主要研究唐氏综合征,而唐氏患者有一个特点,就是他们在40岁以后,脑部都会出现和阿尔茨海默病患者一样的特征,包括淀粉样斑块。因此我们在研究唐氏综合征的同时,也尤其关注阿尔茨海默病。”王鑫介绍道。

今年3月,该团队在国际顶级学术期刊《细胞》上发表的一篇论文阐释了外周血中的B2M能够穿过血脑屏障进入中枢神经系统,损伤神经元突触功能,这可能是唐氏综合征等多种认知障碍疾病的病理机制。在该研究的基础上,团队同步开展了B2M对阿尔茨海默病的致病机理研究。团队发现,在阿尔茨海默病患者脑组织中,B2M可以和Aβ结合并加重其神经毒性,导致神经退行性病变和认知损伤。

通过靶向清除B2M,或干扰B2M与Aβ的结合,就可以显著逆转患病小鼠的认知缺陷。这具体表现在“水迷宫”实验中,患病小鼠因为学习记忆缺陷,而无法通过行为学测试,但一旦清除了患病小鼠体内的B2M,它就可以达到普通小鼠的学习记忆水平。

“也就是说,之前我们都以为淀粉样蛋白产生神经毒性是Aβ的‘独角戏’,实际上是Aβ和B2M的‘双人舞’。”王鑫说。该研究重新检视了淀粉样蛋白学说,并对Aβ的神经毒性理论做出了重要的补充。相比起Aβ,B2M还有个特点,那就是它可以在血液和脑部之间“穿梭自如”。

实验结果显示,通过静脉注射较少量抗体清除血液B2M,就可以有效改善阿尔茨海默病小鼠模型的认知功能,且避免了大剂量抗体治疗引起的脑炎和脑出血问题。

“就好像头痛不一定医头,远水也可以救近火。”王鑫说道。该团队始终相信,以唐氏综合征为切入点,去寻找阿尔茨海默病的治疗方案,或许是一条全新的赛道。王鑫表示:“我们希望通过挖掘唐氏致病机理这个‘宝藏’,从中找到可能同时治疗两种疾病的方法。” 

责任编辑:唐秀敏

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